Μηνιγγιτιδοκοκκική νόσος στην Ελλάδα, 2004-2014: κλινική εικόνα - επιδημιολογικά δεδομένα - μοριακή επιδημιολογία - θεραπεία και πρόληψη

30-04-2015 

 

 

Εισαγωγή

Η μηνιγγίτιδα είναι νόσημα με ιδιαίτερο ενδιαφέρον για το ευρύ κοινό και ένα από τα θέματα που απασχολούν συχνά τη δημόσια υγεία. Με τον όρο βακτηριακή μηνιγγίτιδα εννοούμε οξεία λοίμωξη του κεντρικού νευρικού συστήματος με συμμετοχή των μηνίγγων. Στους υπεύθυνους λοιμογόνους παράγοντες περιλαμβάνονται μηνιγγιτιδόκοκκος, πνευμονιόκοκκος, αιμόφιλος ινφλουέντζας τύπου b και λιγότερο συχνά β-αιμολυτικός στρεπτόκοκκος ομάδας Β, Gram (-) μικρόβια και λιστέρια [1,2].

Στα παιδιά ο μηνιγγιτιδόκοκκος, ο πνευμονιόκοκκος και ο αιμόφιλος ινφλουέντζας τύπου b προκαλούν πάνω από το 75% όλων των κρουσμάτων βακτηριακής μηνιγγίτιδας και είναι υπεύθυνοι για το 90% της βακτηριακής μηνιγγίτιδας [1]. Τα τελευταία χρόνια λόγω της συστηματικής εφαρμογής υποχρεωτικού εμβολιασμού έχει καταγραφεί σημαντική μείωση των περιστατικών μηνιγγίτιδας από αιμόφιλο ινφλουέντζας, ενώ αναμένεται αντίστοιχη μείωση των περιστατικών μηνιγγίτιδας από πνευμονιόκοκκο.

Στους ενήλικες επικρατεί ο πνευμονιόκοκκος ακολουθούμενος από το μηνιγγιτιδόκοκκο και έπεται η λιστέρια, που εμφανίζει ιδιαίτερα αυξημένη συχνότητα στους άνω των 50 ετών (όπως και στα νεογνά) [2]. Λιγότερο συχνά βακτηριακά αίτια όπως ο σταφυλόκοκκος, ο στρεπτόκοκκος ομάδας Β, τα εντεροβακτηριοειδή και η λιστέρια προκαλούν νόσο σε ευαίσθητους πληθυσμούς, κυρίως ανοσοκατασταλμένους ασθενείς [1,2].

Η μετάδοση των λοιμογόνων παραγόντων γίνεται με άμεση επαφή από άτομο σε άτομο με σταγονίδια των αναπνευστικών εκκρίσεων. Πηγή εξάπλωσης, ιδιαίτερα για το μηνιγγιτιδόκοκκο, αποτελούν οι ασυμπτωματικοί φορείς, οι οποίοι υπολογίζονται στο 10% περίπου του γενικού πληθυσμού και φθάνουν ως το 25% των εφήβων και νεαρών ενηλίκων [3].

 

Κλινική Εικόνα

Η μηνιγγιτιδοκοκκική νόσος μπορεί να εκδηλωθεί ως μηνιγγιτιδοκοκκική σηψαιμία, μηνιγγίτιδα ή και τα δύο. Σπάνια η νόσος μπορεί να εκδηλωθεί ως βακτηριαιμία (χωρίς σηψαιμία).

Κατά τις πρώτες ώρες, οι αρχικές κλινικές εκδηλώσεις συγχέονται συχνά με αυτές μιας ιογενούς λοίμωξης και για το λόγο αυτό η διάγνωση αρχικά είναι εξαιρετικά δύσκολη.  Ο ασθενής μπορεί να εμφανίζει πυρετό και συμπτώματα από το ανώτερο αναπνευστικό (φαρυγγαλγία) ή το γαστρεντερικό σύστημα (ναυτία, εμέτους ή διάρροια), μυαλγίες, ανησυχία, αδυναμία, ενώ τα μεγαλύτερα παιδιά μπορεί να έχουν κεφαλαλγία.

Μηνιγγίτιδα εκδηλώνεται σε ποσοστό 30-60% των ασθενών με μηνιγιτιδοκοκκική νόσο. Μεγαλύτερα παιδιά ηλικίας >5 ετών εμφανίζουν πυρετό, κεφαλαλγία, εμέτους, φωτοφοβία, διέγερση, αυχενική δυσκαμψία. Κατά την εξέταση, τα σημεία Brudzinski και Kernig είναι θετικά. Οι ασθενείς συχνά εμφανίζουν σπασμούς σε ποσοστό 30%. Εξάνθημα  εκδηλώνεται λιγότερο συχνά απ’ ό,τι σε ασθενείς με σηψαιμία. Το εξάνθημα μπορεί να είναι πιο αραιό ή άτυπο σε σύγκριση με τους ασθενείς που έχουν σηψαιμία. Τα μικρής ηλικία παιδιά (<2 ετών) έχουν συνήθως  ανησυχία και ευερεθιστότητα,  και μπορεί να μην εκδηλώνουν σημεία μηνιγγικού ερεθισμού. Τα βρέφη εμφανίζουν ανησυχία, υπνηλία, ευερεθιστότητα και προπέτεια της πηγής. Εάν η νόσος δεν αντιμετωπισθεί έγκαιρα, ο ασθενής εμφανίζει στη συνέχεια κώμα και σπασμούς. Η αύξηση της ενδοκρανιακής πίεσης λόγω του εγκεφαλικού οιδήματος μπορεί να οδηγήσει σε εγκολεασμό του εγκεφάλου και θάνατο.

Σε ποσοστό 20-30% η μηνιγγιτιδοκοκκική νόσος εκδηλώνεται με εικόνα σηψαιμίας.  Πρώιμες εκδηλώσεις της μηνιγγιτιδοκοκκικής σηψαιμίας, εκτός από τον πυρετό, είναι η ωχρότητα και τα ψυχρά άκρα. Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να εμφανίσουν διάρροια ή άλγη στα κάτω άκρα. Πετεχειώδες ή πορφυρικό εξάνθημα εκδηλώνεται σε ποσοστό 40-80% των περιπτώσεων. Σε ορισμένους ασθενείς το εξάνθημα μπορεί να είναι αρχικά κηλιδοβλατιδώδες, μη αιμορραγικό και να ομοιάζει με το προκαλούμενο από ιογενή λοίμωξη. Ο χρόνος τριχοειδικής επαναφοράς είναι αυξημένος στους ασθενείς αυτούς και αυτό είναι ένα πρώιμο εύρημα επαπειλούμενης καταπληξίας. Η σύγχυση και η μείωση του επιπέδου συνείδησης λόγω υπότασης και μειωμένης αιμάτωσης του εγκεφάλου είναι όψιμες εκδηλώσεις. Η ενεργοποίηση της φυσικής και επίκτητης ανοσίας από την ενδοτοξίνη των μικροοργανισμών έχει ως αποτέλεσμα τη βλάβη του ενδοθηλίου των τριχοειδών αγγείων, τη διαφυγή υγρών προς το τρίτο χώρο, διάχυτη ενδαγγειακή πήξη και καταστολή της λειτουργίας του μυοκαρδίου. Ακολουθεί η εκδήλωση πολυοργανικής ανεπάρκειας και σε κάποιες περιπτώσεις ο θάνατος.

Ορισμένοι ασθενείς με πυρετό και καλή γενική κατάσταση, χωρίς αιμορραγικό εξάνθημα,  μπορεί σπάνια να έχουν μηνιγγιτιδοκοκκική βακτηριαιμία (occult bacteremia). Εάν δε χορηγηθεί αντιμικροβιακή θεραπεία, η βακτηριαιμία αυτή οδηγεί σε σηψαιμία ή μηνιγγίτιδα, αν και σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να αυτοπεριοριστεί.

Μία άλλη οντότητα είναι η χρόνια μηνιγγιτιδοκοκκαιμία, που είναι συχνότερη στους ενηλίκους και πολύ σπάνια στα παιδιά. Ο ασθενής εμφανίζει διαλείποντα πυρετό, αρθραλγίες και εξάνθημα, και τα συμπτώματα αυτά διαρκούν επί εβδομάδες. Εάν δε χορηγηθούν αντιβιοτικά, η έκβαση δεν είναι συνήθως καλή και εκδηλώνεται μηνιγγίτιδα ή σηψαιμία.  Η διάγνωση τίθεται με καλλιέργεια αίματος ή PCR.

O μηνιγγιτιδόκοκκος μπορεί να προσβάλλει διάφορα όργανα και να προκαλέσει επιπεφυκίτιδα, αρθρίτιδα, περικαρδίτιδα, μυοκαρδίτιδα και πνευμονία. Η πρωτοπαθής πνευμονία είναι σπάνια και συνήθως εκδηλώνεται σε ηλικιωμένα άτομα προκαλούμενη από τις οροομάδες Y και W135. H επιπεφυκίτιδα είναι συχνότερη στα μικρά παιδιά και μπορεί να εξελιχθεί σε διεισδυτική νόσο. Για το λόγο αυτό απαιτείται ενδοφλέβια χορήγηση αντιβιοτικών για την αντιμετώπισή της.

Ασθενείς με μηνιγγιτοδοκοκκική νόσο μπορεί να εμφανίσουν σε ποσοστό 6-10% μεταλοιμώδεις φλεγμονώδεις αντιδράσεις, όπως πυρετό, εξάνθημα, αρθρίτιδα, αγγειίτιδα, ιρίτιδα, επισκληρίτιδα και ορογονίτιδα. Οι αντιδράσεις αυτές αντιμετωπίζονται με μη-στερινοειδή αντιφλεγμονώδη και υποχωρούν μετά μερικές ημέρες.

Η θνητότητα της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου ανέρχεται σε 10%. Επιπλοκές εμφανίζει ποσοστό 11-19% των ασθενών και περιλαμβάνουν απώλεια ακοής, νευρολογικές επιπλοκές, ακρωτηριασμό δακτύλων ή άκρων, ουλές και νεφρική ανεπάρκεια.

 

Επιδημιολογική επιτήρηση

Η Ελλάδα επιτηρεί τη μηνιγγίτιδα ως σύνολο, δηλαδή συλλέγει στοιχεία τόσο για τη μηνιγγιτιδοκοκκική νόσο (που αποτελεί συνήθως τον κύριο στόχο της επιτήρησης) όσο για τη λοιπή βακτηριακή αλλά και την άσηπτη μηνιγγίτιδα.

Το Τμήμα Επιδημιολογικής Επιτήρησης και Παρέμβασης του ΚΕΕΛΠΝΟ συγκεντρώνει στοιχεία για τα κρούσματα μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου από όλη τη χώρα, τα οποία προέρχονται από την υποχρεωτική δήλωση, από τις Μονάδες Υγείας και τις Διευθύνσεις Υγείας των Περιφερειών.  Η ταυτοποίηση και τυποποίηση του μικροοργανισμού με συμβατικές και μοριακές μεθόδους τόσο σε στελέχη όσο και απευθείας σε βιολογικά υλικά (αίμα, ΕΝΥ κ.ά) γίνεται στο Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μηνιγγίτιδας της Εθνικής Σχολής Δημόσιας Υγείας (EKAM), όπου η επικοινωνία των δύο τμημάτων είναι σε καθημερινή βάση. Ακολουθεί επικοινωνία με το νοσοκομείο όπου νοσηλεύεται ο ασθενής, προκειμένου να ληφθούν συμπληρωματικές πληροφορίες σχετικά με την κλινική εικόνα και τα εργαστηριακά ευρήματα του ασθενούς. Κεφαλαιώδους σημασίας είναι η αιτιολογική κατάταξη του κρούσματος, προκειμένου να ληφθούν σε συνεργασία με τη Διεύθυνση Υγείας όλα τα απαραίτητα μέτρα (χημειοπροφύλαξη, όταν χρειάζεται, ή εμβολιασμός), ώστε να αποτραπεί η διασπορά της νόσου σε όλα τα άτομα που ήρθαν σε στενή επαφή με το κρούσμα.

Τα στοιχεία καταγράφονται και αναλύονται κατά εβδομάδα, μήνα, έτος, νομαρχία δήλωσης, υπεύθυνο μικροοργανισμό, τύπο κρούσματος, ηλικία και φύλο, προκειμένου να διαπιστωθούν επιδημικές εξάρσεις.

 

Διαχρονική τάση

Στη χρονική περίοδο 2004-2014 δηλώθηκαν στο ΚΕΕΛΠΝΟ συνολικά 863 κρούσματα μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου, με τα κρούσματα να κυμαίνονται μεταξύ 55 και 108 ανά έτος και η μέση ετήσια δηλούμενη επίπτωσή της ήταν 0,71 κρούσματα ανά 100.000 πληθυσμού (Γράφημα 1). Σε αυτό το διάστημα, η επίπτωση του νοσήματος μετά από μια πτωτική πορεία από το 2007 έως το 2010 [4] φαίνεται να παραμένει σε σταθερά επίπεδα.

Γράφημα 1. Διαχρονική εξέλιξη της μέσης ετήσιας δηλούμενης επίπτωσης της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου, Ελλάδα, 2004-2014

 

Κατανομή κατά ηλικία

Για τη χρονική περίοδο 2004-2014, ο αριθμός των κρουσμάτων μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου με γνωστή ηλικία ήταν 862 (υπήρχε 1 κρούσμα με άγνωστη ηλικία). Το νόσημα παρουσίασε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στην ηλικιακή ομάδα 0-4 ετών, με μέση ετήσια δηλούμενη επίπτωση 5,64 κρούσματα ανά 100000 πληθυσμού. Η μέση δηλούμενη επίπτωση προοδευτικά μειώνεται στις ηλικίες 5-14 ετών (1,55 ανά 100.000 πληθυσμού) και 15-24 ετών (1,18 ανά 100.000 πληθυσμού). Στις ηλικίες άνω των 25 ετών η επίπτωση της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου είναι ιδιαίτερα μικρή και δε ξεπερνά τις 0,24 περιπτώσεις ανά 100000 πληθυσμού (Γράφημα 2).

Γράφημα 2. Μέση δηλούμενη επίπτωση μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου (κρούσματα/100.000 πληθυσμού) ανά ηλικιακή ομάδα, Ελλάδα 2004-2014

 

Εργαστηριακά δεδομένα – Οροομάδες

Κατά την περίοδο 2004-2014, το ποσοστό των εργαστηριακά επιβεβαιωμένων κρουσμάτων μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου που δηλώθηκαν ήταν 92,1% (795/863). Κατά το παραπάνω χρονικό διάστημα έγινε από το ΕΚΑΜ οροτυπικός έλεγχος στο 76,1% (657/863) των στελεχών/βιολογικών δειγμάτων θετικών για Neisseria meningitidis, από τα οποία 572/657 (87,1%) ταυτοποιήθηκαν σε μια από τις πέντε οροομάδες (A, B, C, W135, Y) που ευθύνονται για τη συντριπτική πλειοψηφία των διεισδυτικών λοιμώξεων παγκοσμίως. Στη χώρα μας το 77% (505/657) των περιπτώσεων μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας, όπου έγινε προσδιορισμός της οροομάδας, οφείλεται στην οροομάδα Β, ενώ 2η σε συχνότητα ταυτοποιήσιμη οροομάδα είναι η C (Γράφημα 3).

Γράφημα 3. Κατανομή μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας ανά οροομάδα, Ελλάδα, 2004-2014

 

Μοριακή επιδημιολογία

Η ταχεία εξέλιξη των συμπτωμάτων και η απαίτηση άμεσης θεραπείας, οδήγησαν στην αναγκαιότητα εφαρμογής μοριακών τεχνικών για ακριβή και ταχεία διάγνωση, δίνοντας σημαντικές πληροφορίες για τη διαχείριση και τον έλεγχο της νόσου. Οι τεχνικές αυτές πλεονεκτούν ως προς την ταχύτητα, την ακρίβεια και την  υψηλή ευαισθησία.

Με τη χρήση  της αλυσιδωτής αντί-δρασης της πολυμεράσης (Polymerase Chain Reaction, PCR), η ανίχνευση, τυποποίηση και ταυτοποίηση του λοιμογόνου παράγοντα μπορεί να επιτευχθεί σε χρονικό διάστημα μικρότερο των δύο ωρών, ενώ η τεχνική επηρεάζεται λιγότερο- σε σχέση με τις συμβατικές τεχνικές- από τη χορήγηση αντιμικροβιακής αγωγής πριν την εισαγωγή του ασθενούς στο νοσοκομείο.

Στο Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μηνιγγίτιδας από το 1998 εφαρμόζονται τεχνικές της πολλαπλής αντίδρασης της πολυμεράσης (multiplex PCR) έτσι ώστε να είναι δυνατή η ταχεία και ταυτόχρονη ανίχνευση των  κύριων αιτίων βακτηριακής μηνιγγίτιδας με υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα [5,6]. Από τα στοιχεία που προκύπτουν παρατηρείται σημαντική μείωση των πιθανών κρουσμάτων σε σχέση με τα επιβεβαιωμένα (βεβαιωμένα: 44.4% (1998), 94% (2014). Πλέον, ένα μεγάλο ποσοστό των κρουσμάτων (82%) επιβεβαιώνεται και τυποποιείται με PCR, ενώ χαμηλό είναι το ποσοστό των δειγμάτων που επιβεβαιώνονται μόνο με καλλιέργεια (18%).

 

Neisseria meningitidis

Ως προς τα φαινοτυπικά χαρακτηριστικά του μηνιγγιτιδοκόκκου, η οροομάδα Β επικρατεί τα τελευταία 11 χρόνια (2004-2014), σε αντίθεση με την οροομάδα C, η οποία ήταν η επικρατέστερη τη διετία 1997-1998, όπου καταγράφησαν τα περισσότερα θανατηφόρα κρούσματα. Μικρό ποσοστό κρουσμάτων οροομάδας Α,W-135 και Υ έχει καταγραφεί (Γράφημα 4), παρόλο που στις χώρες της Β. Ευρώπης έχουν αναφερθεί αυξημένα κρούσματα οροομάδας Υ τα τελευταία χρόνια (2009-2012) [7,8].

Γράφημα 4. Φαινοτυπικά χαρακτηριστικά N.meningitidis από  κρούσματα, Ελλάδα, 2004-2014

 

Η μοριακή τυποποίηση του μηνιγγιτιδοκόκκου βασίζεται στον προσδιορισμό  της αλληλουχίας (sequencing) συγκεκριμένων περιοχών του γονιδιώματος. Οι τεχνικές που χρησιμοποιούνται είναι:

 

1. Προσδιορισμός της αλληλουχίας πολυγενετικού τόπου (Multilocus Sequence Typing, MLST)

Η τεχνική βασίζεται στην ποικιλομορφία επτά αλληλόμορφων γονιδίων  της N. meningitidis  και με τον τρόπο αυτό επιτυγχάνεται η τυποποίηση και διαφοροποίηση μεταξύ των κλώνων. Δεδομένου ότι η μέθοδος βασίζεται στην PCR, παρέχει τη δυνατότητα χαρακτηρισμού του κλώνου ή κλώνων απευθείας σε βιολογικά υλικά σε περιπτώσεις όπου η καλλιέργεια είναι αρνητική, με αποτέλεσμα την επιδημιολογική παρακολούθηση της εξέλιξης του μικροοργανισμού. Η εφαρμογή της τεχνικής του MLST έδειξε ότι οι κυριότεροι τύποι (sequence types, ST) που επικρατούν στη χώρα μας κατά τη χρονική περίοδο 2004-2014 είναι οι ST-269 (14,7%), ST-32 (10,5%), ST-162 (5,7%), και ST 41/44 (5,6%) (Γράφημα 5) και εκ των οποίων οι τύποι ST-269, ST 41/44 και ST-32 φαίνεται να έχουν σχέση με το εμβόλιο έναντι του μηνιγγιτιδοκόκκου οροομάδας Β (4CmenB) [9].

Γράφημα 5. Επικρατέστεροι κλώνοι (Sequence types) N. meningitidis, Ελλάδα, 2004-2014

 

2. Προσδιορισμός των γονοτυπικών χαρακτηριστικών με τη μέθοδο της αλληλούχισης του γονιδίου porA.

Η μελέτη της μεταβλητότητας των περιοχών του γονιδίου porA, που κωδικοποιεί την ομώνυμη πρωτεΐνη, αποτελεί ένα επιπλέον γενετικό μάρτυρα για την τυποποίηση του μηνιγγιτιδοκόκκου.

Βάσει των αποτελεσμάτων που προέκυψαν με την εφαρμογή της τεχνικής, υπάρχει μεγάλη ποικιλομορφία με τον κλώνο 19-1, 15-11 36 για τις μεταβλητές περιοχές 1, 2  αντίστοιχα, να είναι o επικρατέστερος στα στελέχη και τα βιολογικά υλικά θετικά για  N. meningitidisοροομάδας Β. Τα παραπάνω ευρήματα παίζουν σημαντικό ρόλο στην αξιολόγηση των εμβολίων έναντι της  συγκεκριμένης οροομάδας, τα οποία είναι βασισμένα στις πρωτεΐνες της εξωτερικής μεμβράνης και περιέχουν ως αντιγόνο τη συγκεκριμένη πρωτεΐνη.

 

3. Πολλαπλασιασμός μεταβλητού μεγέθους επαναλαμβανόμενων περιοχών του γονιδιώματος (Variable Tandem Repeat Analysis-VNTR)

Η τεχνική βασίζεται στον πολλαπλασιασμό τμημάτων του DNA που περιέχουν μία ή περισσότερες επαναλαμβανόμενες αλληλουχίες (tandem repeats). Οι μεταβολές στο πλήθος των δομικών αυτών μονάδων (motif) των επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών έχει αποδειχθεί ότι αντικατοπτρίζουν υψηλή γενετική μεταβλητότητα και μπορεί να χρησιμοποιηθούν για τη διαφοροποίηση στελεχών N. meningitidis, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις επιδημίας ή έξαρσης κρουσμάτων σε συγκεκριμένο πληθυσμό. Με την εφαρμογή της παραπάνω τεχνικής, έχουν διερευνηθεί τέσσερις τοπικές επιδημίες στη χώρα μας, στις οποίες προσδιορίστηκε  ο υπεύθυνος κλώνος, αποδείχθηκε ότι τα κρούσματα ήταν φυλογενετικά συνδεδεμένα μεταξύ τους, σε αντίθεση με τα κρούσματα της κοινότητας, τα οποία είχαν τα ίδια φαινοτυπικά και γονοτυπικά χαρακτηριστικά με τα δείγματα της επιδημίας [10, 11].

 

4. Μοριακή προσέγγιση αντιγόνων  επιφανείας (fHbp, NHBA, NadA).

Σημαντική θέση στο νέο εμβόλιο έναντι της οροομάδας Β κατέχουν τα παρακάτω τρία πρωτεϊνικά αντιγόνα: fHbp (factor H binding protein – πρωτεΐνη δεσμευτική του παράγοντα Η), η οποία είναι λιποπρωτεΐνη επιφανείας που δεσμεύει τον παράγοντα Η του ανθρώπινου συμπληρώματος, βοηθώντας το βακτήριο να επιβιώσει στην κυκλοφορία του αίματος, NHBA: Neisserial heparin-binding antigen – αντιγόνο δεσμευτικό της ηπαρίνης), το οποίο δεσμεύει την ηπαρίνη, γεγονός το οποίο μπορεί να αυξήσει την ανθεκτικότητα του βακτηρίου στον ορό και, τέλος, το αντιγόνο NadA: (Νeisserial adhesion A), το οποίο προάγει την προσκόλληση και τη διείσδυση στα επιθηλιακά κύτταρα του ανθρώπου και πιθανόν να παίζει ρόλο   στη φορεία. Σύμφωνα με τη μελέτη των παραπάνω αντιγόνων στα ελληνικά στελέχη, με τη μέθοδο του MATS (Meningococcal Typing System), ποσοστό 78,4% των στελεχών φέρουν το  αντιγόνο NHBA, 52,7% το αντιγόνο fHbp και πολύ μικρό ποσοστό (0,7%) το αντιγόνο NadA. Παρόλα αυτά, η πιθανή κάλυψη του εμβολίου –για ένα τουλάχιστον αντιγόνο- στη χώρα μας υπολογίστηκε στο 89,2%. [12].

 

5. Whole Genome Sequencing (WGS).

Η τεχνολογική επανάσταση της νέας γενιάς αλληλούχισης του DNA (next generation sequencing -NGS), η οποία βασίζεται στον προσδιορισμό της αλληλουχίας (αλληλούχιση) του  DNA του μηνιγγιτιδοκόκκου -και όχι μόνον-  με την πραγματοποίηση ταυτόχρονα εκατομμυρίων αντιδράσεων αλληλούχισης μικρών τμημάτων DNA, επέτρεψε την ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος (Whole Genome Sequencing -WGS) του. Το σύνολο των τμημάτων αυτών επεξεργάζονται και συνθέτονται σε μια τελική αλληλουχία (γονιδίωμα) με τη χρήση εξειδικευμένων προγραμμάτων βιοπληροφορικής.

Η συγκριτική μελέτη των γονιδιωμάτων των στελεχών Neisseria meningitidis αποτελεί ένα εξαιρετικής σπουδαιότητας εργαλείο στην επιδημιολογική παρακολούθηση της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου, της φορείας του βακτηρίου, καθώς και τη διερεύνηση επιδημιών [13].

Τα πρώτα αποτελέσματα της συγκριτικής γονιδιωματικής μελέτης στελεχών Neisseria meningitides ασθενών και φορέων του άμεσου περιβάλλοντός τους, που διεξάγει το Εθνικό Κέντρο Αναφοράς Μηνιγγίτιδας σε συνεργασία με το Πανεπιστήμιο της Οξφόρδης, καταδεικνύουν την υψηλή διακριτική ικανότητα καθώς και τις δυνατότητες φυλογενετικής συσχέτισης που παρέχει η ανάλυση ολόκληρου του γονιδιώματος του μηνιγγιτιδοκόκκου [14].

 

Θνητότητα – Θνησιμότητα

Κατά την περίοδο 2004-2014 καταγράφησαν 49 θάνατοι από μηνιγγιτιδόκοκκο, κάτι που αναλογεί σε θνητότητα 5,68%. Η μεγαλύτερη θνητότητα καταγράφηκε το έτος 2012 (11,11%), ενώ η μικρότερη το έτος 2011 (1,82%). Η μέση δηλούμενη θνησιμότητα για τη χρονική περίοδο 2004-2014 είναι 0,40 θάνατοι ανά 100000 πληθυσμού.

 

Θεραπεία

Η αρχική αντιμετώπιση της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου απαιτεί τη χορήγηση μιας κεφαλοσπορίνης 3ης γενιάς, όπως η κεφοταξίμη ή η κεφτριαξόνη. Εάν στη συνέχεια καλλιεργηθεί ο μικροοργανισμός και η ελάχιστη ανασταλτική πυκνότητα (ΕΑΠ) στην πενικιλίνη είναι < 0,1μg/ml, μπορεί να χορηγηθεί πενικιλίνη ή αμπικιλλίνη. Εάν όμως η ΕΑΠ είναι ≥ 0,1 μg/ml, συνεχίζεται η θεραπεία με κεφαλοσπορίνη 3ης γενιάς. Σε ασθενείς με ιστορικό αναφυλακτικής αντίδρασης στις β-λακτάμες μπορεί να χορηγηθεί χλωραμφαινικόλη, όμως θα πρέπει να έχει εξεταστεί η ευαισθησία του μικροοργανισμού. Έχει περιγραφεί υψηλού βαθμού αντοχή στη χλωραμφαινικόλη (ΕΑΠ ≥ 64 μg/ml). Εναλλακτικά, μπορεί να χορηγηθεί μεροπενέμη, η οποία όμως μπορεί να προκαλέσει αλλεργική αντίδραση στο 2-3% των ασθενών με ιστορικό αναφυλαξίας στην πενικιλίνη. Η διάρκεια της θεραπείας της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας είναι πέντε έως επτά ημέρες.

Εκτός από τη χορήγηση αντιμικροβιακής θεραπείας, μεγάλη σημασία έχει η έγκαιρη διάγνωση και αντιμετώπιση του shock σε περίπτωση σηψαιμίας, με τη χορήγηση υγρών και ινοτρόπων παραγόντων, καθώς και με αναπνευστική υποστήριξη. Σε σοβαρές περιπτώσεις μηνιγγίτιδας θα πρέπει να αντιμετωπισθεί η ενδοκρανιακή υπέρταση. Η χορήγηση δεξαμεθαζόνης σε ασθενείς με μηνιγγιτιδοκοκκική μηνιγγίτιδα για δύο ή τέσσερις ημέρες είναι αμφιλεγόμενη, αφού οι περισσότερες μελέτες έχουν διεξαχθεί σε ασθενείς με μηνιγγίτιδα από αιμόφιλο της γρίπης τύπου b ή πνευμονιόκοκκο, χρησιμοποιείται όμως σε αρκετά κέντρα.

 

Προληπτικά μέτρα

Α. Μηνιγγιτιδοκοκκική νόσος

Σε περίπτωση εμφάνισης κρούσματος μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου πυροδοτείται σειρά ενεργειών που είναι οι ακόλουθες:

·        Δήλωση του κρούσματος στο ΚΕΕΛΠΝΟ. Το Δελτίο Δήλωσης είναι διαθέσιμο στην ιστοσελίδα του ΚΕΕΛΠΝΟ (www.keelpno.gr)

·        Απομόνωση του πάσχοντα για 24 ώρες μετά την έναρξη κατάλληλης αντιμικροβιακής αγωγής [1]

·        Η εφαρμογή απολύμανσης του σχολικού ή άλλου χώρου δεν έχει θέση στην πρόληψη μετάδοσης της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου.

·        Καραντίνα δεν εφαρμόζεται [1]

·        Προφύλαξη των επαφών: Χημειοπροφύλαξη πρέπει να λάβουν το ταχύτερο δυνατό όλα τα άτομα που ήρθαν σε στενή επικίνδυνη επαφή με κρούσμα διεισδυτικής μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου σε διάστημα επτά ημερών πριν την έναρξη των συμπτωμάτων αυτού, εφόσον δεν υπάρχουν ιατρικές αντενδείξεις [1,15]. Η χημειοπροφύλαξη πρέπει να χορηγείται ιδανικά το πρώτο 24ωρο μετά την ταυτοποίηση του πρώτου κρούσματος, γιατί η συχνότητα δευτερογενούς προσβολής των στενών επαφών είναι υψηλότερη τις πρώτες μέρες μετά την έναρξη της νόσου στο πρώτο κρούσμα [16,17]. H χημειοπροφύλαξη δεν έχει νόημα αν έχουν παρέλθει περισσότερες από 10 ημέρες από την επαφή με το κρούσμα.

·        Φάρμακο εκλογής αποτελεί η ριφαμπικίνη [1,2,15,18], η οποία χορηγείται δυο φορές την ημέρα για 2 ημέρες: σε βρέφη <1 μηνός σε δόση 5mg/kg, σε βρέφη >1 μηνός σε δόση 10mg/kg και σε ενήλικες σε δόση 600mg. Ριφαμπικίνη δε χορηγείται σε έγκυες. Μπορεί, επίσης, να χορηγηθεί κεφτριαξόνη σε μια δόση ενδομυϊκά των 250mg σε ενήλικες και 125mg σε παιδιά <15 ετών ή σιπροφλοξασίνη σε μια δόση των 500mg από το στόμα σε ενήλικες [1,2,15,18]. Τα αντιβιοτικά αυτά επιτυγχάνουν αποτελεσματική μείωση της ρινοφαρυγγικής φορείας και εκρίζωση  του μηνιγγιτιδόκοκκου (κατά 90 – 95%) [19,20,21].

·        Ως επικίνδυνη επαφή ορίζεται η στενή και παρατεταμένη (>8 ώρες) επαφή με τον ασθενή ή η άμεση επαφή με το σάλιο ή τις ρινοφαρυγγικές του εκκρίσεις, μέσα σε επτά ημέρες πριν την έναρξη των συμπτωμάτων του ασθενούς έως 24 ώρες μετά την έναρξη κατάλληλης αντιμικροβιακής αγωγής [22]. Επικίνδυνες επαφές θεωρούνται:

o   Τα άτομα του οικιακού περιβάλλοντος.

o   Τα άτομα που σε ομαδική διαβίωση κοιμούνται στον ίδιο θάλαμο.

o   Τα άτομα που είχαν στενή επαφή με το κρούσμα ή τις αναπνευστικές εκκρίσεις του (π.χ. στενοί φίλοι, ερωτικοί σύντροφοι, ιατροί και νοσηλευτές που κατά την προσαγωγή του κρούσματος ήρθαν σε στενή επαφή με τον ασθενή ή τις εκκρίσεις του, π.χ. τεχνητή αναζωογόνηση, διασωλήνωση κλπ).

o   Οι επιβάτες που κάθονταν δίπλα στο κρούσμα κατά τη διάρκεια αεροπορικής πτήσης >8 ωρών.

o   Τα παιδιά και οι ενήλικες που είχαν επαφή με το κρούσμα στο πλαίσιο εκπαιδευτικού ιδρύματος που φοιτούσε το κρούσμα (παιδικός σταθμός/νηπιαγωγείο, Δημοτικό, Γυμνάσιο, Λύκειο, Πανεπιστήμιο).

 

Σε περίπτωση εμφάνισης κρούσματος σε παιδικό σταθμό/νηπιαγωγείο χημειοπροφύλαξη πρέπει να χορηγείται σε όλα τα παιδιά και το προσωπικό που παρακολουθούν το ίδιο τμήμα ή και στις άλλες τάξεις αν υπάρχει συγχρωτισμός διαρκείας. Σε περίπτωση εμφάνισης κρούσματος σε Δημοτικό σχολείο, Γυμνάσιο, Λύκειο κλπ., χημειοπροφύλαξη χορηγείται μόνο στα παιδιά που είχαν στενή επαφή με τον ασθενή (π.χ. στενοί φίλοι, παιδιά που κάθονται στο ίδιο θρανίο κλπ.) και όχι σε όλη την τάξη. Χημειοπροφύλαξη πρέπει, επίσης, να χορηγείται και σε άτομα που ήρθαν σε στενή επαφή με τον ασθενή κατά τη διάρκεια εξωσχολικών δραστηριοτήτων (φροντιστήρια, γυμναστήρια).

Η παρακολούθηση για ύποπτα κρούσματα στο περιβάλλον του ασθενούς (οικιακό, επαγγελματικό, παιδικός σταθμός/ νηπιαγωγείο, σχολείο) πρέπει να είναι συνεχής. Συγκεκριμένα, σε περίπτωση μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου, η παρακολούθηση πρέπει να γίνεται για όλα τα άτομα που ήρθαν σε στενή επαφή με τον πάσχοντα κατά τη χρονική περίοδο των 7 ημερών πριν από την έναρξη των συμπτωμάτων αυτού έως 24 ώρες μετά την έναρξη κατάλληλης αντιμικροβιακής αγωγής. Η εμφάνιση πυρετού σε κάποιο άτομο στο στενό οικογενειακό περιβάλλον ή το χώρο κοινής διαβίωσης με τον πάσχοντα, μέσα σε 10 ημέρες από την έκθεση – επαφή με τον ασθενή, αποτελεί σημείο εγρήγορσης για άμεση ιατρική εκτίμηση και εφαρμογή των κατάλληλων διαγνωστικών και θεραπευτικών ενεργειών.

Οι οροομάδες του μηνιγγιτιδόκοκκου για τις οποίες υπάρχει εμβόλιο είναι: A, B, C, Y και W135.

 

Χρήσιμες συμβουλές

·        Η βακτηριακή μηνιγγίτιδα είναι οξεία φλεγμονή των μηνίγγων του εγκεφάλου που είναι σοβαρή και χρειάζεται έγκαιρη διάγνωση καιεπείγουσα θεραπεία με αντιβιοτικά.

·        Χημειοπροφύλαξη πρέπει να λάβουν το ταχύτερο δυνατό όλα τα άτομα που ήρθαν σε στενή επικίνδυνη επαφή με κρούσμα διεισδυτικής μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου σε διάστημα επτά ημερών πριν την έναρξη των συμπτωμάτων αυτού.

·        Η εφαρμογή απολύμανσης του σχολικού ή άλλου χώρου δεν έχει θέση στην πρόληψη μετάδοσης της μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου.

·        Ο εμβολιασμός αποτελεί αποτελεσματικό μέτρο στην πρόληψη της μηνιγγιτιδοκοκκικής μηνιγγίτιδας.

 

Εμβόλιο έναντι του Μηνιγγιτιδόκοκκου οροομάδας Β

Η οροομάδα Β του μηνιγγιτιδόκοκκου αποτελεί το συχνότερο αίτιο μηνιγγιτιδοκοκκικής νόσου στη χώρα μας αλλά και στις περισσότερες χώρες του αναπτυγμένου κόσμου. Η δημιουργία του εμβολίου αποτέλεσε ένα δύσκολο στόχο λόγω της πολύπλοκης αντιγονικής δομής της πολυσακχαριδικής κάψας του παθογόνου, όπως και της πιθανότητας ανάπτυξης αυτοανοσίας.

Πολλές προσπάθειες επικεντρώθηκαν στην παρασκευή εμβολίων με τις πρωτεΐνες της εξωτερικής μεμβράνης (outer membrane proteins), που όμως είχαν το μειονέκτημα της γενετικής ποικιλομορφίας, που εμπόδιζε τη διασταυρούμενη προστασία με άλλα στελέχη του Men B.

Η αποκωδικοποίηση του γονιδιώματος των πρωτεϊνών του περιβλήματος οδήγησε στην ανάπτυξη εμβολίων με τη μέθοδο της ανάστροφης γενετικής (reverse vaccinology).

Για το νέο εμβόλιο επιλέχθηκαν τέσσερα αντιγόνα με κριτήρια να επάγουν την παραγωγή βακτηριοκτόνων αντισωμάτων αλλά και την ευρύτερη κάλυψη κυκλοφορούντων στελεχών, τη γενετική τους ομοιομορφία και την παγκόσμια κατανομή τους.

Οι πρωτεΐνες που επιλέχθηκαν ήταν οι fHbp (factor H binding protein) Nad A (Neisserial adhesin A) ή ΝΗΒΑ (Neisseria Heparin Binding protein A) και η Νz Por A.

Σύμφωνα με τη μέθοδο MATS (Meningococcal Antigen Typing System), με την οποία ελέγχθηκαν τα στελέχη του μηνιγγιτιδόκοκκου της χώρας μας (ΕΚΑΜ), το εμβόλιο παρέχει ως προς το ένα κυρίως αντιγόνο υψηλή κάλυψη.

Το εμβόλιο, βάσει των μελετών που έχουν γίνει και από την εφαρμογή του σε πολλές χώρες, είναι ανοσογόνο και ασφαλές. Το προτεινόμενο σχήμα τροποποιείται ανάλογα με την ηλικία. Ο εμβολιασμός από την ηλικία των δύο μηνών περιλαμβάνει τέσσερις δόσεις (2, 4, 6 μηνών + 1 μετά το έτος).

Το εμβόλιο έχει άδεια κυκλοφορίας από τον ΕΟΦ. Δεν περιλαμβάνεται στο εθνικό χρονοδιάγραμμα. Πρόσφατα από το FDA εγκρίθηκε ένα άλλο εμβόλιο με δύο γενετικά ανασυνδυασμένες πρωτεΐνες του παράγοντα fHBP για χορήγηση σε άτομα ηλικίας από 10-25 ετών.

Η εξέλιξη της βιοτεχνολογίας έχει συμβάλει καθοριστικά σε σημαντικές αλλαγές στον τομέα της πρόληψης της μηνιγγιτιδοκοκκικής λοίμωξης.

Βιβλιογραφία

1.      American Public Health Association. Control of communicable diseases manual, 19th edition. Heymann DL ed. 2008; p. 414-426.

2.      Tunkel A, Scheld M. Acute meningitis In: Mandell G, Bennett J, Dolin R (eds). Mandell, Douglas, and Bennett’s principles and practice of infectious diseases. 6th edition. Philadelphia, PA Elsevier/ Churchil Livingston. 2005: 1083-1126.

3.      Woods CR. Neisseria Meningitidis (Meningococcus). In: Kliegman RM, Behrman RE, Jenson HB, Stanton BF eds. Nelson textbook of pediatrics. 18th ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. 2007; p: 1164-1169.

4.      Georgakopoulou T, Menegas D, Tzanakaki G, Pipa E, Vernardaki A, Mavraganis P, Theodoridou M, Kremastinou J. Epidemiology of Bacterial Meningitis in Greece, in the Era of Conjugate Vaccines: A 7 years review 2005-2011. 52nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC), San Fransisco, USA, 9-12 Sep 2012.

5.      Tzanakaki G,Tsopanomichalou M, Kesanopoulos K, Matzourani R, Sioumala M, Tabaki A, Kremastinou J and Simultaneous single-tube PCR assay for the detection of N. meningitidis, H. influenzae type b and streptococcus pneumoniae. ClinMicrob Infect 2005; 11:386-390.

6.      Xirogianni A, Tzanakaki G, Karagianni E, Markoulatos P, Kourea-Kremastinou J. Development of a single-tube polymerase chain reaction assay for the simultaneous detection of Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, and Streptococcus spp. directly in clinical samples.Diagn Microbiol Infect Dis. 2009 Feb;63(2):121-6

7.      Broker M, Jacobsson S, Kuusi M, Pace D, Simones MJ, Skoczynska A, Taha MK, Toropainen M, Tzanakaki G. Meningococcal serogroup Y emergence in Europe: update 2011 . Hum Vaccin Immunother 2012; 8 (12)

8.      Bröker M, Bukovski S, Culic D, Jacobsson S, Koliou M, Kuusi M, Simões MJ, Skoczynska A, Toropainen M, Taha MK, Tzanakaki G. Meningococcal serogroup Y emergence in Europe: High importance in some European regions in 2012. Hum Vaccin Immunother. 2014 Mar 7;10(6).

9.      Read R, Baxter D, Faust D, Finn A, Gordon S et al. Effect of quatrivalent meningococcal ACWY glyconconjugate or a serofropu B meningococcal vaccine on meningococcal carriage: an observer-blind, phase 3 randomized clinical trial. The Lancet 2014, 384:2123-2131.

10.    Tzanakaki G, Kesanopoulos K, S. Yazdankhah, Levidiotou S, Kremastinou  J and Caugant DA. Conventional and molecular investigation of meningococcal isolates in relation to two outbreaks in the area of Athens, Greece.Clin Microbiol Infect 2006; 12(10):1024-6

11.    Kesanopoulos K, Tzanakaki G, Sioumala M, Kourea-Kremastinou J Direct application of variable number tandem repeats polymerase chain reaction in clinical samples obtained from patients with meningococcal disease.Diagn Microbiol Infect Dis. 2010 (66): 124-27.

12.    Tzanakaki G, Hong E, Kesanopoulos K, Xirogianni A, Bambini S, Orlandi L, Comanducci M, Muzzi A, Taha MK.Diversity of greek meningococcal serogroup B isolates and estimated coverage of the 4CMenB meningococcal vaccine. BMC Microbiol. 2014 Apr 29;14(1):111.

13.    Jolley KA, Hill DM, Bratcher HB, Harrison OB, Feavers IM, Parkhill J, Maiden MC. Resolution of a meningococcal disease outbreak from whole-genome sequence data with rapid Web-based analysis methods. J Clin Microbiol. 2012 Sep;50(9):3046-53.

14.    Bratcher H, Kesanopoulos Κ, Tzanakaki G, Maiden MCJ. Genomic comparison of Neisseria meningitidis isolates of patients and their close family contacts using gene-by-gene analysis.:XIXth International Pathogenic Neisseria Conference (IPNC), October 2014, Asheville, NC, USA (poster presentation).

15.    Anderson MS, Glode MP, Smith AL. Meningococcal infections. In: Feigin RD, Cherry JD, Demmler-Harrison GJ, Kaplan SL eds. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 6th edition. Saunders Elsevier. 2009; pp: 1350-1366.

16.    CDC. Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases (The Pink Book). Atkinson W, Wolfe S, Hamborsky J, eds. 12th ed, 2nd printing. Washington DC: Public Health Foundation, 2012.

17.    Prevention and control of meningococcal disease. 1. MMWR 2005;54(RR-7):1–17.

18.    MacNeil J, Cohn A. Meningococcal disease. In: Roush SW, McIntyre L, Baldy LM eds. CDC. Manual for the surveillance of vaccine-preventable diseases. (5th ed) Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, 2011

19.    Broome CV. The carrier state: Neisseria meningitidis. J Antimicrob Chemother 1986; 18 (suppl. A):25-34.

20.    Dworzack DL, Sanders CC, Horowitz EA, et al. Evaluation of single-dose ciprofloxacin in the eradication of Neisseria meningitidis from nasopharyngeal carriers. Antimicrob Agents Chemother 1988; 32:1740-1.

21.    Schwartz B, Al-Tobaiqi A, Al-Ruwais A, Fontaire RE, A’ashi J, Hightower AW, Broome CV, Music SI. Comparative efficacy of ceftriaxone and rifampin in eradicating pharyngeal carriage of group A Neisseria meningitidis. Lancet 1988; 2:1239-42.

22.    Gardner P. Prevention of meningococcal disease. N Engl J Med 2006; 355:1466-73.

23.    Rappuoli R. Reverse vaccinology. Curr Opin Microbiol 2000; 3(5);445-50.

24.    Moxom ER, siegrist CA. The next decade of vaccine: societal and scientific challenge Lancet 2011; 378:348-59.

25.    Gorringe AR, Pajon R. Bexsero: a multicomponent vaccine for prevention of meningococcal disease. Hum Vaccines Immunother 2012; 8(2): 174-83.

26.    Vesikari T, Esposito S, Prymoula R, Ypma E, Kohl I, Toneatto D et al. Immunogenicity and safety of an investigational multicomponent, recombinant meningococcal serogroup B vaccine (4C MenB) administered concomitantly with routine infant and child vaccinations: results of two randomized trials. Lancet 2013;381(9869): 825-35.

27.    Tzanakaki G, Hong E, Kesanopoulos K, Xirogianni A, Bambini S, Orlandi L, Comanducci M, Muzzi A, Tahamk. Diversity of Greek meningococcal serogroup B isolates and estimated coverage of the 4CMenB meningoccal vaccine. BMC Microbiol 2014: 14;111.

Κλινική Εικόνα και Θεραπεία:
Μαρίζα Τσολιά, Καθηγήτρια Παιδιατρικής – Λοιμωξιολόγος, Πανεπιστήμιο Αθηνών

Επιδημιολογικά δεδομένα και Πρόληψη:
Δρ. Γεωργακοπούλου Θεανώ, Παιδίατρος – Λοιμωξιολόγος, Υπεύθυνη Τμήματος Επιδημιολογικής Επιτήρησης και Παρέμβασης, Υπεύθυνη Γραφείου Νοσημάτων που Προλαμβάνονται με Εμβολιασμό, ΚΕΕΛΠΝΟ

Μοριακή Επιδημιολογία:
Δρ Τζανακάκη Τζωρτζίνα, Επιστημονική Υπεύθυνη Εθνικού Κέντρου Αναφοράς Μηνιγγίτιδας, Τομέας Δημόσιας Υγείας, Εθνική Σχολή Δημόσιας Υγείας

Εμβόλιο έναντι του Μηνιγγιτιδόκοκκου ορρομάδας Β:
Θεοδωρίδου Μαρία, Ομότιμος Καθηγήτρια Παιδιατρικής- Λοιμωξιολόγος, Ιατρική σχολή Πανεπιστημίου Αθηνών

 

 

RELATED POSTS:

1.      Βακτηριακή μηνιγγίτιδα. Επιδημιολογικά δεδομένα στη χώρα μας (1998-2011) και πρόληψη

2.      Μηνιγγιτιδοκοκκική νόσος και διεθνή ταξίδια

3.      Μύθοι και Αλήθειες για τη Μηνιγγιτιδοκοκκική νόσο

 

Share this:
Tags:

Μάριος Ανδρέου - Παιδίατρος
Διευθυντής του Κέντρου Παιδιατρικής Μέριμνας

Ο Μάριος Ανδρέου είναι Παιδίατρος από το 1995. Απόφοιτος της Ιατρικής Αθηνών με 6ετή υποτροφία από το Βοστάνιο Ίδρυμα Μυτιλήνης. Έλαβε πρώτος ειδικότητα από την Πανεπιστημιακή Κλινική του νοσοκομείου Αγία Σοφία. Με συνεχή και δυναμική παρουσία τόσο σε επιστημονικά συνέδρια, όσο και σε πλήθος μέσων κοινωνικής δικτύωσης, αποτελεί έναν από τους πλέον μάχιμους παιδιάτρους στην Ελλάδα.

Εγγραφείτε στο Newsletter μας!